再创·简讯丨改造细菌，对抗疾病
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科学家正在开发大肠杆菌作为人类基因治疗的载体。（图片来源：Fernan Federici and Jim Haseloff/Wellcome Coll./CC BY）
原文以 Genetically modified bacteria enlisted in fightagainst disease 为标题
发布在2018年6月22日的 Nature丨News & Comment 上
原文作者：Sara Reardon
编译：张益豪
校对：孟凡康
人们正在测试大肠杆菌和其他微生物的工程化改造菌株，用以对抗一系列疾病。
通常人们通过服用药物来消除给身体制造麻烦的细菌。现在，一个违反直觉的方法正在迅速发展——将细菌基因改造转化为治病的药物。
数家公司正在测试经过工程化改造的细菌（以下简称工程菌）是否可以用于治疗影响大脑、肝脏和其他器官的疾病，甚至用来杀死其他有害微生物。尽管美国监管机构已批准几种不同类型的基于工程菌的基因疗法试验，但一个问题依然存在：微生物彼此之间共享DNA的能力是否会造成长期的安全风险？
使用细菌提供基因疗法的想法在20世纪90年代首次出现，但早期的临床试验的结果有好有坏。不过越来越多的证据表明，生活在体内的细菌（微生物组）可以影响人体健康，因此近年来研究人员对基于工程菌的新疗法开发的兴趣有所增加。研究人员正在试图通过改造那些在人体或食物中常见的微生物来治疗疾病。
新加坡国立大学合成生物学家Matthew Chang介绍，将经过基因改造的细菌用于治疗多种类型的疾病，这种方法有着巨大潜力。他的研究团队正在设计用肠道细菌大肠杆菌（Escherichia coli ）和乳杆菌（Lactobacillus）来识别和摧毁有害微生物。“这是一个快速发展的领域，”Chang补充道，他正在与新加坡的监管机构进行临床试验的协商工作。
填补缺失的一环
一项旨在用工程菌治疗遗传性疾病苯丙酮尿症（phenylketonuria）的研究正在展开。患有苯丙酮尿症的人缺乏能够分解苯丙氨酸的酶，苯丙氨酸在体内积累会导致神经损伤。本月早些时候，在美国乔治亚州亚特兰大举行的微生物学会年会上，来自马萨诸塞州剑桥市生物技术公司Synlogic的研究人员在报告中介绍，他们将大肠杆菌改造，使其能够生产降解苯丙氨酸的酶和另一种能将其从血液转移到细胞中的蛋白质。与对照组相比，实验组的猴子血液中的氨基酸水平降低了一半以上。
Synlogic首席执行官Aoife Brennan表示，在4月份公司已经开始在健康人类志愿者身上进行测试，如果确认疗法安全，公司将立刻开展针对苯丙酮尿症患者的临床试验。今年4月，Synlogic还开启了另一项工程化改造大肠杆菌的试验，这种工程化大肠杆菌能够产生特定的酶，用于清除代谢性肝病患者血液中氨的毒性积聚。
Synlogic利用工程益生菌治疗非酒精性脂肪性肝炎（图片来源：Synlogic）
2017年8月29日，Synlogic在Nasdaq敲钟上市（图片来源：Twitter）
来自马里兰州日耳曼敦的Intrexon公司改造了在奶酪生产中常用的细菌乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），用来制造一种保护外层皮肤的蛋白质。一项由大约200名癌症患者参与的临床试验正在测试这种乳酸乳球菌漱口液能否预防由化疗造成的口腔溃疡。在7月份，该公司将开始给糖尿病患者配给不同的乳酸乳球菌，这些经过改造的细菌可以产生人胰岛素前体，以及一种可以增强细胞对胰岛素反应能力的免疫蛋白。
Intrexon公司（图片来源：Google）
Intrexon和Synlogic都对它们的细菌产品进行了有针对性的设计，使这些细菌难以在人体内形成细菌群落。病人定期服用改造的微生物，这些微生物可以在人体内以较为稳定的剂量生产药物分子。但也有其他公司正在开发能够在体内产生细菌群落的治疗方法。
位于加利福尼亚州山景城的生物技术公司Osel计划于今年晚些时候向美国政府提出申请，请求政府批准一种用于预防艾滋病毒传播的乳酸杆菌菌株。研究表明，阴道内自然存在的大量乳酸杆菌可以帮助保护女性免受艾滋病毒感染。Osel试图改造乳酸杆菌，使其携带一种能够防止HIV感染免疫细胞的人源蛋白质，从而提高这些细菌的保护性能。
安全问题
然而，在这些工程细菌能够进入市场之前，挑战依然存在。Brennan认为，科学家还需要更好地了解细菌如何与人体相互作用，因为它们的功能与药物直接作用相比更加间接。
此外还存在另一种风险，微生物有可能将自身携带的人源基因传递给体内的其他细菌。有几家公司尝试将工程化改造定位在细菌的染色体上，避免使用质粒（细菌可相互之间传递质粒），以此来阻止这种基因交换。他们还给这些细菌设计了“自杀开关”，防止这些微生物在体外存活。
但是，这种策略也可能会失败。由英国诺里奇东安格利亚大学的免疫学家Simon Carding领导的研究团队曾尝试设计一种利用拟杆菌（Bacteroides ovatus）来治疗肠炎的疗法。 在研究人员设计中，经过改造的拟杆菌必须依赖天然肠道细菌产生的胸苷才能存活，这样就防止了它们在体外的扩散。同时，科学家也仅仅编辑了细菌的染色体，没有涉及到细菌的质粒。
英国东安格利亚大学免疫学家Simon Carding（图片来源：Google）
给小鼠喂食细菌72小时后，研究人员就发现拟杆菌已将自己携带的改造基因传递给了小鼠肠道中的其他微生物——并且这些拟杆菌还获得了其他的一些基因，能够帮助它们不依赖外界提供胸苷而存活。
这一经历使Carding放弃了开发细菌疗法的努力。 “如果对这些细菌控制不当，可能会造成危害，”Carding说， “如果你无法阻止其他细菌获得这种外源基因，其他细菌也可能产生这种蛋白质。”
Synlogic，Osel和其他公司表示，他们未观察到此类基因转移，但他们也都同意这种情况是可能发生的。“微生物非常聪明，他们知道如何生存，”Chang说。不过他补充道，一种新的设计思路是将工程菌设计改造，让它们在人体内迅速定殖或快速消失，避免工程菌在人体内长期停留，这是否是一种可行的方法还有待检验。目前正在进行的若干临床试验将在未来几年内告诉我们答案。
工程菌能否成为治愈疾病的良方？让我们拭目以待